Autores: Ana Flávia de Paula Pereira (Graduanda em Medicina Veterinária), Bárbara de Araújo Brum (Graduanda em Medicina Veterinária) e Vinícius José de Oliveira (Doutorando PPIPA).
O que é pré-eclâmpsia?
A pré-eclâmpsia consiste em uma complicação
no início da gravidez em que a gestante apresenta proteinúria, hipertensão e
outros sintomas que pode afetar 3,5% das gestantes do mundo. O que se sabe é
que nessa doença é que tem mecanismos imunológicos atuantes responsáveis pelos
sintomas, por isso estratégias imunológicas de tratamento são extremamente
indicadas, já que não há cura.
A fisiopatologia da doença é decorrente de
uma falha na ativação das células trofoblásticas, que fazem modulação do
organismo de diversas formas. Esse problema leva o aumento do volume
circulatório nas artérias uterinas, além do aumento concomitante da pressão
intravascular. O sangue materno que chega com toda essa pressão na placenta
provoca danos na camada de sincíciotrofoblasto, a camada única que forma uma
barreira entre o sangue materno e o tecido fetal, devido ao fluxo sanguíneo
turbulento. Todos esses danos levam a uma isquemia por reperfusão pulsátil e
causam um desequilíbrio da função placentária.
A camada de sincíciotrofoblastos afetada
passa a degenerar e liberar corpos debris, que em contato com a circulação
materna são direcionados para diversas partes do corpo e, ao alcançar
determinadas ramificações de vasos podem formar trombos, desafiando o sistema
imune materno e sua capacidade fisiológica de várias maneiras.
Ativação do sistema complemento
O sistema complemento é um mecanismo que faz
parte da imunidade inata e consiste em cascatas de clivagens enzimáticas para formar
um complexo de ataque à membrana (MAC). Este é responsável por romper a camada
fosfolipídica da célula alvo ocasionando uma opsonização, para marcar alvos de
fagocitose anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a), promovendo um grande potencial
quimiotático. É um sistema formado por 3 vias diferentes, a via clássica,
alternativa e de lectina.
A via clássica começa com a ligação de um
anticorpo IgG ou IgM, ou então quando as moléculas C1 se ligam nas células
alvo. O principal ativador dessa cascata é o C1q que ativa diversas enzimas e
forma, principalmente, a C3 convertase e C5 convertase. Essas enzimas clivam C3,
responsável por ativar o mecanismo de terminação.
Na via lectina ativa a cascata da lectina
ligadora de manose (MBL). Essa proteína se liga à resíduos de açúcares
oligoméricos como manose, N-acetilglucosamina ou grupos acetils (ficolinas)
presentes na membrana de patógenos. A MBL é formada por duas serinas de
proteases MASP-1 e MASP-2. Quando o MBL se liga a superfície de um patógeno,
MASP-2 é ativado e cliva C4 e C2, assim como ocorreu na via clássica, pois é
análoga à ela, e irá formar a C3 convertase também.
Já a via alternativa, começa pela ativação a
partir da hidrólise espontânea de tiol-ester encontrada na cadeia alfa de C3 e
cliva essa molécula em C3a e C3b. O C3b opsoniza as células alvo e promove a
fagocitose destas. A via também promove a ativação do complexo de ataque a
membrana para ativar a via de terminação. Qualquer superfície que não tenha os
mecanismos de proteção são alvos da ativação do sistema complemento.
Regulação do sistema complemento
Existem proteínas responsáveis por regular o
sistema complemento que são chamados de domínio proteínas de controle de
complemento (PCC). Ativação contínua do sistema complemento em ótimo grau é
importante para detectar e eliminar células lesionadas e moribundas a fim de
gerar uma proteção do organismo. Esses inibidores podem ser tanto solúveis ou
presentes em superfície celulares e existem inúmeros. O principal regulador
solúvel da via alternativa é o inibidor H (FH) que atua em C3. Já os principais
reguladores de membranas são CD35, CD46 e CD55 que regulam principalmente as
vias alternativa e clássica já o CD59 impede o ataque da membrana contra a
própria célula.
Quando esses reguladores estão insuficientes
podem ter enormes consequências como a síndrome hemolítica urêmica atípica
(tríade de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e lesão renal
aguda) e outras microangiopatia trombóticas (TMA) ocasionam no ataque do
sistema complemento contra tecidos endógenos, estruturas endoteliais, células
sanguíneas e plaquetas, sendo a gravidez um estímulo para essa síndrome. As
causas principais são mutações no fator B e C3 ou autoanticorpos contra o fator
H.
Nos estágios iniciais de uma gravidez
saudável, é importante ter inflamação. Por isso, ocorre aumento de C3a e C5a
que são anafilotoxinas importantes. No entanto, na pré-eclâmpsia essa
inflamação é muito maior que o normal, pois existe uma invasão de derivados
placentários na corrente sanguínea gerando uma necessidade de retirada deles
por meio de fagocitose e o sistema complemento facilita a fagocitose.
A ativação do sistema complemento resultará
em uma inflamação intensa, vazamento vascular e trombose e, quando não tem a
regulação correta, resulta em lesões inflamatórias e apoptose nas vilosidades
placentárias, já que esse tecido está sendo degenerado e utilizado como alvo
nos casos de pré-eclâmpsia, devido a falha na regulação do sistema complemento.
Isso tudo pode formar uma doença autoimune, pois diminui a tolerância por
presença em excesso de resíduos apoptóticos e necróticos.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
RAMOS, José Geraldo Lopes; SASS, Nelson; COSTA, Sérgio Hofmeister Martins. Pré-eclâmpsia. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, v. 39, n. 9, p. 496-512, 2017.
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