O envelhecimento do Sistema Imune.

Por: Nathalia Caroline Teixeira Zana

Editora: Tamires Lopes Silva (doutoranda PPIPA)

              O envelhecimento traz consequências para todo o organismo, em todos os sistemas e não poderia ser diferente para sistema imunológico. Desta maneira, sabe-se que idosos, principalmente a partir dos 70 anos, não respondem de maneira eficiente a novos antígenos.

            Dentro dessa realidade, o timo, um dos órgãos afetados, involui conforme envelhecemos. Consequentemente a linfopoiese primária é menor, ocorrendo diminuição na produção de linfócito T naive. Além disso, a queda do hormônio de crescimento (GH) e do Fator de crescimento semelhante a insulina 1 (IGF-1) também causam decréscimo da linfopoiese. Enquanto que ocorre diminuição do microambiante da medula óssea, diminuindo a liberação de IL-17 pelo estroma e consequentemente gerando um envelhecimento nas células B, com suas progenitoras não proliferando e ocorrendo um aumento da apoptose.

            Desta maneira, vê-se que as taxas de células B e T naive produzidas são alteradas, bem como, sua qualidade e composição, como por exemplo a perca do receptor CD28 nos linfócitos T CD8+. Outro exemplo, é a alteração na qualidade das células B que fazem switch, com a diminuição da enzima citidina-desaminase (AID), responsáveis por criar mutações no DNA por desaminação da citose, promovendo uma diminuição na produção de IgM.

            Por outro lado, tem-se um aumento nas células T de memória, as quais apresentam um limite quantitativo, e cuja a estimulação crônica esgota o pool celular e gera expressão de células de memória oligoclonais, causando um acúmulo de linfócito T CD8+ CD28-. Diante disso, ocorre alterações na expressão de proteínas importantes ao sistema imune, como exemplo, a secreção de SASP (Fenótipo secretor associado à senescência) adquirido pelas células quando envelhecem, o que. desencadeia a liberação de IL-6 gerando processos inflamatórios. O aumento da expressão da DUSP (Fosfatase Específicas Duplas) desativa as quinases diminuindo a produção de citocinas, prejudicando a função das células T CD4+, e consequentemente, piorando a resposta das células B, ou ainda causando respostas para estímulos de baixas afinidades. Por fim, tem-se alteração na diferenciação dessas células como a célula TCD4+ naive se diferenciando para o padrão de Th17 ao invés de uma resposta de Th1 ou Th2.   

             A exposição ao ambiente inflamatório induz modificações epigenéticas que alteram a expressão gênica para o crescimento, sobrevivência ou diferenciação celular. Dentre as mudanças, tem-se a metilação de DNA causada pelas DNMTs (DNA metiltransferases) o que afetará o comportamento das HSCs (células tronco hematopoiéticas), prejudicando sua diferenciação e causando seu aumento na medula óssea. Por fim, o encurtamento dos telómeros, comportamento associado a mudanças no metabolismo mitocondrial, está altamente relacionado com o envelhecimento.

            Tendo em vista essas alterações, algumas intervenções farmacológicas vêm sendo estudadas para o melhoramento de vida. Como exemplo, com o uso de antioxidades mostrou-se uma melhora na função das HSCs, o uso de MicroRNAs, causando um aumento da expressão da DUSP6 em linfócito T CD4+ naive. Outro teste foi a utilização dos hormônios endócrinos (GH e IGF-1) que causaram a liberação IL-7 e FGF7, estimulando a timopoiese, corrigindo a deficiência de progenitores de células T e B maduras, resultando em uma alteração significativa das funções no sistema imunológico de idosos. Pesquisas em desenvolvidos, criaram um inibidor de mTOR, proteína responsável pela multiplicação celular e seu envelhecimento, causando um retardo da senescência.

Figura 2: A força da resposta imune diminui com a idade. Múltiplas alterações relacionadas à idade afetam a composição e função dos linfócitos em tecidos linfóides secundários. As células Th CD4 + exibem defeitos de ativação e aumentam a diferenciação em células Th17. As células T CD8 + sofrem expansão oligoclonal e perdem a expressão de CD28 em humanos e apresentam função prejudicada.. Além disso, o ambiente de tecidos inclui uma concentração aumentada de citocinas inflamatórias, que podem ser produzidas por elementos estromais, células dendríticas ou células B e T de envelhecimento. O aumento do número de células de memória as quais ocupam nichos teciduais e o meio inflamatório, podem comprometer a capacidade de células B e T virgens migrarem da medula óssea e timo para se alojarem no tecido. Juntas, essas alterações resultam em diminuição da função imunológica nos idosos (Traduzido de Montecino-Rodriguez et al.)     

            Em suma, o envelhecimento causa alterações significativas no sistema imunológico. Deixando-o mais susceptível a novas infecções devido as alterações de quantidade e qualidade das células na imunidade adaptativa, mesmo que o indivíduo possua um número alto de células de memória. Outro ponto, são as respostas inflamatórias aumentadas nessa fase da vida, que causam alterações não apenas para o sistema imunológico. Atualmente, muitos pesquisadores vêm buscando como melhorar a resposta imunológica nesse estágio visando melhores condições de vida para os idosos, mas muito ainda se tem a descobrir e explorar nesse campo.

Referencia: Montecino-Rodriguez, E., Berent-Maoz, B., & Dorshkind, K. (2013). Causes, consequences, and reversal of immune system aging. The Journal of clinical investigation, 123(3), 958-965.