25 anos de IL-32: novas perspectivas e descobertas

Por: Jacqueline Pádua de Queiroz (Mestranda/PPIPA)
            Editor: Heber Leão Silva Barros (Doutorando/PPIPA)

Didaticamente definimos citocinas como proteínas de baixo peso molecular produzidas por diferentes populações celulares que estão envolvidas no desenvolvimento da resposta imune e homeostasia. Estas moléculas podem atuar na própria célula produtora (autócrina), em células próximas (parácrina) ou em células distantes (endócrina). Muitas citocinas foram descritas ao longo dos anos e, recentemente, a IL-32 vem ganhando espaço nas publicações. Muitos estudos e revisões relacionados com esta citocinas foram publicados em 2016, e em 2017 já foram mais de 25 artigos.

            A interleucina-32 (IL-32) foi identificada em 1992 por Dahl e colaboradores e é expressa pela maioria dos mamíferos com exceção dos roedores. Esta citocina é produzida por diversas células imunes, dentre elas as células natural killer (NK), monócitos, macrófagos e linfócitos T, e por outros tipos celulares como células epiteliais, endoteliais, fibroblastos e hepatócitos. Desde sua descoberta, nove isoformas de IL-32 foram descritas, e a maioria possui caráter pró-inflamatório e são expressas na forma intracelular, entretanto a isoforma γ (IL-32γ) é a mais frequente e biologicamente ativa, podendo ser encontrada na forma extracelular (secretada). Um fato curioso sobre a síntese das outras isoformas é que todas são produzidas a partir de diferentes splicings do RNA mensageiro (mRNA) da isoforma IL-32γ.

            Nesses 25 anos de descoberta, muitos estudos foram desenvolvidos com a finalidade de estabelecer as funções biológicas da IL-32, identificar seus receptores e sua participação na fisiopatogenia de diversas doenças. Com relação a sua atividade biológica e síntese, uma revisão publicada por Fátima Ribeiro-Dias e colaboradores (2017) elencou diversos estímulos responsáveis por induzir a produção de IL-32, bem como as células que realizam essa função: citocinas como IFN-γ, IL-1β e IL-18 em células epiteliais; TNF-α em macrófagos; IL-12 e IL-18 em células NK e linfócitos T CD4⁺. Da mesma forma que estas citocinas estimulam a produção de IL-32, outros estudos relatam a existência de um feedback positivo em que IL-32 estimula a expressão de TNF-α, IFN-γ, IL-1β e IL-18.

Podemos ressaltar ainda que as funções biológicas da IL-32 vão além de estimular a produção de citocinas pró-inflamatórias. Ela pode atuar na indução da apoptose, promover maior migração e diferenciação celular, efeitos típicos de citocinas inflamatórias. Existe, no entanto, uma exceção importante dentre as isoformas dessa citocina, que é a isoforma β (IL-32 β), cuja presença normalmente está associado a uma resposta anti-inflamatória. Durante o processo de revisão do assunto fica evidente a existência de algumas controvérsias e, embora várias funções tenham sido descritas, os mecanismos de ação de cada isoforma, as vias de sinalização e receptores envolvidos permanecem incertos.

        Como mencionado, muitas questões sobre a biologia e a função da IL-32 ainda não foram esclarecidas, e ainda sem conhecer todos os mecanismos envolvidos, muitos artigos estão sendo publicados descrevendo o papel da IL-32 em doenças inflamatórias, neoplásicas e doenças infecciosas. Por exemplo: Estudos demonstraram que níveis elevados de IL-32 estão associados com doenças cardíacas e aterosclerose. Pacientes com miastenia grave, uma doença autoimune, apresentaram níveis elevados de IL-32, em contrapartida pacientes com asma possuem níveis reduzidos. Xiyuan Bai ecolaboradores (2015) demonstraram que a produção da IL-32 durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis auxilia no controle da infecção, e um papel similar é observado em infecções virais por HIV, HCV, HBV e Influenza A. Em relação às infecções causadas por protozoários, foi descrito somente que existem níveis aumentados de IL-32 em lesões cutâneas e de mucosa em infecções causadas por Leishmania.

          Em recente publicação na revista Pharmacology & Therapeutics, Jin TaeHong e colaboradores (2017) revisaram o papel da IL-32 em diferentes neoplasias, e demonstraram a existência de dados contraditórios, alguns estudos relatam que a IL-32 tem atividade pró-neoplásicas enquanto outros relatam atividade anti-neoplásicas. Podemos concluir que ainda é necessário muito trabalho e estudo para desvendar a ação dessa citocina, especialmente para descrever quais isoformas são atuantes em cada patologia estudada.

Mecanismo de síntese da IL-32 por diferentes células do organismo (células T, células epiteliais, monócitos) induzido por várias citocinas. A sua secreção afeta diversas atividades biológicas, como: apoptose, diferenciação celular e mediação da inflamação.